Vincent D'Onofrio orvosi kihívásai közé tartozik az autizmus és a diszlexia. A Law and Order: Criminal Intentben eltöltött ideje alatt többször összeesett a kimerültség miatt, és súlya ingadozott. A Full Metal Jacket forgatása közben megsérült a térdében, és műtétre volt szüksége.
D'Onofrio 2004. november 10-én esett össze, miközben a Law and Order: Criminal Intent című filmen dolgozott. Néhány nappal később ismét összeesett otthonában. Az orvosok a kórházba szállítást követően kimerültséget állapítottak meg nála.
Valószínűleg a színész nagy munkája okozta az összeomlást, mivel a televíziós drámasorozatok gyakran olyan forgatási ütemtervekkel rendelkeznek, amelyek miatt a színésznek napi 14 órát kell dolgoznia. Bár sok színésznek a szerződésében szerepel maximum napi jelenet, D'Onofrio akkoriban nem, mivel a legtöbb korábbi filmben szerzett tapasztalata volt. Összeomlása előtt, ahelyett, hogy pihent volna a sorozat előző évadát követő szünetben, D'Onofrio egy Five Minutes Mr. Welles című rövidfilmen is dolgozott. Az egyik Law and Order producer megjegyezte D'Onofrio gyakorlatias személyiségét, és ez megnöveli a munkaterhelését.
1959. június 30-án született D'Onofrio félénk gyermek volt, akinek a szülei élete elején elváltak. Hírnevet szerzett karakterszínészi képességeiről. Az egyik első jelentős szerepére, mint Leonard Lawrence közlegény a Full Metal Jacket filmben, D'Onofrio 70 kilót hízott. Kilenc hónap alatt leadta a súlyának nagy részét.
