A harcsának számos ragadozója van, köztük kígyók, mosómedve, nyérc, gázlómadarak, aligátorok, krokodilok, nagy gyíkok, emberek és más halak. Mint a legtöbb fajnál, a harcsának is több ragadozója van fiatalon, mint éretten. Néhány öreg nagy harcsa hatékonyan túlnőheti az összes ragadozóját, kivéve az embert.
A ragadozóhalak, például a nagyszájú sügér, a sügér, a sügér és a csuka gyakran eszik fiatal harcsát. Ezenkívül a nagyobb harcsa a fiatal harcsák egyik legfontosabb ragadozója. A szárazföldi állatok leggyakrabban sekély vízben vadásznak harcsára. Az aligátorok és a gyapjúszájúak gyakran összegyűlnek a száradó víznyelőknél, hogy elfogyasszák a megrekedt harcsát. A barna vízi kígyók egy nem mérgező faj az Egyesült Államok déli részéről, elsősorban harcsából élnek. Ezek a kígyók a farkukkal megragadják az ágakat, miközben a fejüket a víz alá hajtják, amíg egy kis harcsát nem tudnak rögzíteni. Sok más vízi kígyó is fogyaszt harcsát, amint lehetőség adódik.
Mivel nagyon sok ragadozó eszi meg őket, sok harcsa horgát vagy más tulajdonságot fejlesztett ki, hogy megvédje magát. Sokan vannak olyan tüskék, amelyek mérget juttatnak minden leendő ragadozóba. Egyes harcsák még azt a képességet is kifejlesztették, hogy erős áramütést okozzanak minden állatnak, amely hozzáér.
